整合药理学的提出和发展

　　杨洪军 中国中医科学院中药研究所

　　以揭示中药物质实体与机体生命活动交互规律为核心的中药复杂作用体系解析，是中药现代研究的关键问题。在以元胡止痛方为典型范例进行中药复杂作用体系解析方法研究的基础上，我们于2014年在《中国中药杂志》首次公开提出中药整合药理学的概念和研究思路，2015 年出版了《整合药理学——元胡止痛方探索研究》。《基于整合药理学策略的“中药成分群—体内过程—药效活性”的关联性研究》获中国中西医结合学会科技进步一等奖。同时，整合药理学策略在脑心通胶囊、龙血竭肠溶片、冠心静胶囊、益心舒胶囊等10余个中药大品种技术提升研究中得到应用，为中药大品种质量控制、作用机制、临床应用提供了科学依据。

　　近期，我们对中药方剂多成分多靶点复杂体系研究整合策略进行了探索研究，并基于“化学成分-网络靶标”“化学成分—吸收入血成分”“肠吸收液—心肌保护”等多重关联的中药方剂化学成分、作用靶点、药效机制进行系统解析研究，初步形成了“中药复杂物质体系化学解析”“靶标解析”以及“成分—靶标—效应”整合解析的关键技术。例如：前期采用高分辨质谱技术，系统地对益心舒胶囊的化学成分进行了分析，从益心舒胶囊中鉴定了276个化学成分；在此基础上对益心舒胶囊的体内原型成分及其代谢产物进行分析，共有184个化合物被鉴定，发现木脂素类、丹参酮类以及人参皂苷类化合物是大鼠体内主要化学成分，并从抗氧化应激、促进间充质干细胞转化的角度揭示了益心舒的作用分子机制，基于“肠吸收液—心肌保护—网络预测—活性验证”实现可吸收原型成分的活性确认。我们研究中发现，中药成分直接靶标发现与确认，是目前网络构建与分析亟待解决的问题，也是对中药复杂体系作用获得确切证据的关键，亟待深入研究。

　　整合药理学作为研究多成分药物与机体相互作用及其整合规律和作用原理的一门学科，为中药复杂作用体系解析提供了解决策略、方法与技术。整合药理学策略的提出，有利于克服中药现代研究中“化学成分—体内过程—药理活性—病证效应”之间关联性不足和研究“碎片化”倾向等问题，形成具有中药特色的药理学评价体系和研究方法。

　　基于病证结合的中药复方功效现代研究

　　刘建勋 中国中医科学院西苑医院基础医学研究所

　　如何科学、有机地阐释复方功效的现代科学内涵是中医药理论研究的难点，也是中医药理论研究的关键科学问题。我们从中药复方功效评价的思路、动物模型、药理作用及机制、物质基础等方面进行了相关的研究，在一定程度上促进了中药复方功效的现代研究。

　　我们针对中药复方功效的特点，提出了中药复方功效现代研究与评价的新思路：在中医理论指导下，根据中药复方的功效与主治，从中医临床出发，将疾病中医证候的诊断标准、疗效评价技术与方法用于中药复方功效研究；制备符合中医临床病证特征的动物模型，建立动物模型的中医证候评价技术与方法；开展中药复方整体、细胞、分子等多层次的药效学评价；结合中药化学、中药药代动力学、生物信息学等现代科学技术与方法，开展中药复方功效的物质基础研究；阐释中药复方发挥功效的机制及物质基础。

　　在此思路指导下，我们采用拟临床的研究思路制备符合中医临床病证特征的动物模型，建立了动物模型的中医证候评价技术与方法；开展中药复方整体、细胞、分子等多层次的药效学评价；建立反映中药复方功效的中药药效评价技术指标体系。如根据气虚血瘀证的临床特征，结合临床前瞻性研究，制备了与临床接近的气虚血瘀证冠心病、脑梗死动物模型。采用中医四诊、结合系统生物学、分子生物学等技术和方法，建立了动物气虚血瘀证的系统评价技术指标体系；模拟整体，在细胞水平上建立了证候细胞模型，为中药复方功效的物质基础研究提供了合适的评价模型。

　　中药复方功效是由特定药效成分产生的。为此我们提出中药复方功效“指征药效物质基础”的研究思路：在中医药理论的指导下，根据中药复方的功效，采用能够反映中医临床证候、疾病的动物模型，选择与功效相与功效相关的药效指标与方法，建立中药复方多成分的血液、脑脊液等生物体内的定性、定量分析方法，动态观察中药复方指征成分与药效指标的经时变化，通过多成分、多指标的 PK/PD 相关性分析方法，确定中药复方药效指征成分，在此基础上对药效指征成分的体内过程、配伍关系、交互影响、药理作用及作用机制进行研究，科学地阐释中药复方发挥功效的物质基础及其作用机理。在气虚血瘀证评价技术体系的基础上，我们研究了益气活血方双参通冠方的功效物质基础。

　　中药复方功效的现代科学研究是一个系统工程，需要多学科相互融合，中西医相互融合，传统中医理论与现代科学技术相互融合。我们提出的中药复方功效现代研究思路与方法，虽然对中药复方发展提供了有益的借鉴，但也需要不断改进与完善。相信随着中药复方功效研究的不断发展，许多新的思路、理论、方法、技术等将不断出现，必将促进中药复方的发展与繁荣。